鼠疫的起源可以追溯到新石器时代，最早的证据是在距今约 5000 年的人类骨骼中发现了鼠疫耶尔森菌。鼠疫历史上有两个著名的例子，一个是六世纪晚期的查士丁尼鼠疫，另一个是中世纪晚期臭名昭著的黑死病。

据估计，这两次毁灭性的疫情都是由鼠疫耶尔森菌引起的，在欧洲某些地区造成了多达一半人口的死亡。几个世纪以来，各大洲爆发了多次规模较小、局限于某一地区的鼠疫疫情，19 世纪中叶至 20 世纪初发生了第三次大规模鼠疫疫情。

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起初，它主要影响亚洲，重点是印度，随后蔓延到全球。经确认的死亡人数约为 1500 万，是人类历史上死亡人数最多的大流行病之一。时至今日，鼠疫仍在各地区流行，如果不迅速使用抗生素治疗，几乎总是致命的。

Joanna Bonczarowska 博士及其同事发现，在现代鼠疫大流行之前新获得的一种基因元素与鼠疫耶尔森菌的毒性有关。图片来源：Małgorzata Znarowska

数千年来，鼠疫耶尔森菌通过基因的获得和丧失进化成了无数的菌株。世界各地的研究人员正在研究鼠疫耶尔森菌的进化过程，以进一步了解历史上鼠疫大流行的原因以及鼠疫继续造成的危险。特别是，他们正在研究病原体的遗传特征，这些特征是传播、地理分布和疾病严重程度等的主要原因。

在一项新的研究中，来自基尔大学和普隆马克斯-普朗克进化生物学研究所（MPI-EB）的研究小组研究了从新石器时代到现代大流行时期的古代和现代鼠疫病毒基因组。由德国普隆进化生物学研究所（MPI-EB）和基尔大学（Kiel University）研究小组组长丹尼尔-恩特维格（Daniel Unterweger）博士、基尔大学临床分子生物学研究所（IKMB）的阿尔穆特-内贝尔（Almut Nebel）教授和本-克劳斯-基奥拉（Ben Krause-Kyora）教授领导的研究人员发现，从中世纪到现代大流行期间，鼠疫耶尔森菌一定吸收了一种新的遗传元素，即YpfΦ噬菌体。

噬菌体产生的蛋白质与其他病原体（如霍乱病原体）的某些毒素非常相似。研究人员是基尔大学基尔进化中心（KEC）的成员之一，最近他们与南丹麦欧登塞大学（SDU）的同事一起在《英国皇家学会会刊 B：生物科学》（Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences）杂志上发表了他们的研究成果。

新的遗传元素增强了病原体的毒性

基尔研究小组通过与南丹麦大学法医系合作获得了基因样本，该系负责管理来自丹麦各博物馆的骨骼材料。在这一具体案例中，科学家们检查了 11 世纪至 16 世纪期间埋葬在丹麦两个教区墓地中的 42 具遗骸。科学家对样本中的基因信息进行了测序，并将其中包含的鼠疫耶尔森菌基因与其他已公布的新石器时代、中世纪和现代时期的基因组进行了比较。

"以前的研究表明，病原体在进化早期缺乏通过跳蚤有效传播所需的基因构成，而这正是当今鼠疫的典型特征。在进化过程中，鼠疫耶尔森菌获得了极高的毒性，这导致了后来人类历史上一些最致命的大流行病的爆发"，论文第一作者 Joanna Bonczarowska 博士说，她在国际马普进化生物学研究学院（IMPRS）的支持下，在 IKMB 进行了博士研究。

在基尔大学的 aDNA 实验室，为测序准备所谓的 DNA 文库。图片来源：基尔大学 Jan Steffen

Bonczarowska 说："在我们的研究中，我们发现 19 世纪以前所有已知的鼠疫 Y. 菌株都缺乏某种基因元素，即 YpfΦ 亲体。 噬菌体可能是通过横向基因转移从环境中吸收的。这种遗传信息会影响病原体的毒力，即感染后疾病的严重程度。研究表明，与不含 YpfΦ 的菌株相比，含有噬菌体的 Y. pestis 菌株所需的致死剂量要低得多。因此，在现代鼠疫大流行期间，这种对新遗传元素的吸收可能会为鼠疫耶尔森菌提供优势。"

中世纪以来毒力增强是如何产生的？

噬菌体对现代鼠疫病原体毒力增强的作用机制尚未得到详细研究。以前的研究表明，这种新的遗传信息可以帮助病原体感染远离原感染部位的身体组织。在寻找这种机制的过程中，基尔的研究人员检查了新 DNA 所编码的所有蛋白质。他们发现，其中一种蛋白质与其他病原体的一种已知毒素非常相似。

在实验室中钻取牙齿粉末，用于提取 DNA。图片来源：基尔大学 Jan Steffen

"这种蛋白质在结构上类似于带状闭塞毒素（ZOT），它能促进受感染细胞之间有害物质的交换，并对粘膜和上皮产生破坏作用。"Bonczarowska 解释说："这种联系最早是在霍乱病原体中发现的，它会导致典型的肠胃炎症状。因此，基尔的研究人员希望在未来更深入地研究鼠疫耶尔森菌中的这种 ZOT 类蛋白，因为它为鼠疫病原体在当前和近期的毒性增强提供了一个合理的解释。"

鼠疫和其他病原体进化的进一步研究

鼠疫耶尔森菌的快速进化加剧了它继续造成的大流行威胁。"获得新的遗传元素可能会带来新的感染症状。"Unterweger 强调说："这些令人误解的疾病症状可能会导致难以及时诊断鼠疫，从而延误对生存至关重要的快速治疗。此外，鼠疫病原体的某些菌株已经表现出对各种抗生素的抗药性，这进一步加剧了这种疾病的巨大潜在危险。"

这项工作的一个重要方面是新发现了与其他细菌物种的相似之处，因为在其他细菌中也发现了与YpfΦ高度相似的遗传元素。这些发现为今后细菌向更强毒力方向进化提供了线索。

总之，研究结果表明，利用可追溯到数百年甚至数千年前的 aDNA 研究历史疾病进化，可以为现代科学和医学应用提供大量知识。克劳斯-基奥拉总结说："了解病原体在过去是如何提高其危害性的，有时是通过跳跃式进化，这将有助于我们发现疾病的新形式，防止未来出现新的流行病。"

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